GENETYKA SPEKTRUM AUTYZMU

Spektrum autyzmu jest zespołem złożonym i niejednorodny.

Spektrum autyzmu jest neurorozwojowym zespołem cech obejmujących trudności w komunikacji i interakcji społecznej, zachowania powtarzalne i nietypowe i sensoryczne różnice. Kluczową cechą ASD jest genetyczna heterogeniczność. Oznacza to, że nie istnieje jeden pojedynczy gen „odpowiedzialny” za autyzm. Zamiast tego ryzyko ASD jest związane z wieloma genami i wariantami genetycznymi w interakcji ze sobą i z czynnikami środowiskowymi.

Co więcej, badania genomowe na dużą skalę pokazują, że ASD nie jest jednorodnym warunkiem genetycznym, lecz raczej zbiorem biologicznie różnych ścieżek rozwoju prowadzących do podobnych objawów klinicznych. Międzynarodowe badania genetyczne podkreślają, że osoby diagnozowane w różnym wieku mają różne profile genetyczne, co potwierdza brak jednej wspólnej przyczyny genetycznej.

Liczba genów i typy wariantów genetycznych powiązanych z ASD jest ogromna. Badania sekwencjonowania całego genomu i całego egzomu wykazały, że wiele locus genów (stałe, konkretne miejsce na chromosomie zajmowane przez określony gen lub sekwencję DNA) jest związanych z ASD. Przykładowo, w jednym z dużych projektów zidentyfikowano setki potencjalnie patogennych wariantów w ponad 70 znanych genach oraz kandydatów na nowe geny ryzyka.

Główne typy wariantów to:

De novo mutacje – to spontaniczne zmiany w DNA, które nie są dziedziczone od rodziców. Są częstsze w poważniejszych postaciach ASD.

• Rzadkie warianty dziedziczone – w niektórych rodzinach wiele rzadkich wariantów może kumulować się i wspólnie przyczyniać do rozwoju ASD.

• Polimorfizmy powszechne – setki drobnych zmian DNA (SNP) mających niewielki indywidualny wpływ, ale łącznie wpływają na ryzyko ASD.

• Wariacje liczby kopii (CNV) – duże delecje lub duplikacje fragmentów chromosomów, które mogą obejmować wiele genów związanych z funkcjonowaniem synaps i rozwojem mózgu.

Przykłady genów, które pojawiają się w literaturze jako często powiązane z ASD, obejmują SHANK3, MECP2, FMR1, NRXN1 i wiele innych, które uczestniczą w budowaniu i funkcjonowaniu synaps lub regulują ekspresję innych genów w trakcie rozwoju mózgu.

Modele etiologiczne: poligeniczność i „wiele trafień” też jest ciekawym zagadnienie. Zamiast modelu jednego genu decydującego o spektrum autyzmu, współczesne badania wspierają poligeniczny model etiologiczny:

• Poligeniczny ładunek ryzyka – wiele genów o małym efekcie sumuje się, tworząc podatność na ASD.

• Interakcje rzadkich i powszechnych wariantów – u niektórych osób rzadki wariant o dużym efekcie może istnieć w połączeniu z szeregiem drobnych wariantów, które kształtują fenotyp kliniczny.

• Koncepcja „drugi cios” lub modeli wielokrotnego trafienia – sugeruje, że kombinacje różnych mutacji mogą doprowadzić do przekroczenia progu ryzyka rozwojowego prowadzącego do ASD.

Syndromiczne vs. niesyndromiczne formy ASD.

Genetycy często rozróżniają:

• Syndromiczne ASD – formy, w których ASD występuje razem z charakterystycznymi zaburzeniami genetycznymi (np. zespół Retta, zespół kruchego chromosomu X), łączone z jednym dominującym mutacyjnie zmienionym genem.

• Niesyndromiczne ASD – klasyczne ASD bez takich powiązań; jest tutaj znacznie większa heterogeniczność genetyczna i brak jednej dominującej przyczyny.

To rozróżnienie pomaga zrozumieć, dlaczego tylko niewielki procent przypadków ma jednoznacznie identyfikowany pojedynczy defekt genetyczny, a większość przypadków wynika z kombinacji wielu wariantów o różnej wielkości efektu.

Wpływ genetyki na zróżnicowanie fenotypowe ASD nie jest bez znaczenia. Badania sugerują, że różnice w ścieżkach genetycznych mogą odpowiadać za zróżnicowanie kliniczne spektrum autyzmu. Niektóre projekty, analizując dane genetyczne i behawioralne tysięcy osób z ASD, wykazały, że różne profile genetyczne korelują z różnym wiekiem diagnozy, zachowaniami czy współwystępującymi cechami.

To oznacza, że genetyczne podłoże może kształtować różne trajektorie rozwojowe i objawy, co sprawia, że ASD jest „spektrum” raczej niż jednym prostym „stanem” genetycznym.

Podsumowanie kluczowych koncepcji:

Brak jednego genu przyczyny – ASD nie ma pojedynczego „genu autyzmu”.

Wielość genów o różnym wpływie – setki genów o różnych funkcjach mogą przyczyniać się do ryzyka.

Poligeniczna i wieloczynnikowa natura – zarówno warianty powszechne, jak i rzadkie, oraz ich kombinacje wpływają na ryzyko.

Różnorodność biologicznych ścieżek – różne genetyczne profile mogą prowadzić do zróżnicowanych klinicznie form ASD.

Życzę Wam większej empatii na dzieci z ASD – Magdalena Kosiń